Ученые поняли, почему жирная еда мешает печени очищать кровь от холестерина — и нашли лекарство, которое это исправляет

Высокий холестерин остается одной из главных причин смерти в мире. Статины и ингибиторы PCSK9 работают, но не у всех и не всегда достаточно хорошо. Часть пациентов не достигает нужных цифр, часть сталкивается с побочными эффектами. Поэтому ученые ищут другие способы повлиять на уровень холестерина.

Группа из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего под руководством Алана Салтиела нашла один из таких способов. Результаты опубликованы в Nature.

Что происходит в печени

Печень — главный орган, который убирает «плохой» холестерин из крови. Для этого на поверхности ее клеток есть особые «ловушки» — рецепторы ЛПНП. Они захватывают холестерин из крови и отправляют его внутрь клетки на переработку. Чем больше таких ловушек работает, тем ниже уровень холестерина в крови. Именно на этом основано действие статинов: они помогают удерживать или увеличивать количество этих ловушек.

Но есть проблема. Если человек ест много холестерина с пищей, ловушек со временем становится меньше. Ученые давно замечали этот эффект, но не понимали, почему так происходит.

Что выяснили теперь

Оказалось, что избыток холестерина в еде запускает в клетках печени цепочку реакций. Первым в этой цепочке активируется белок под названием Ral. Он, в свою очередь, запускает фермент катепсин А (CTSA). А этот фермент начинает разрушать ловушки для холестерина — те самые рецепторы ЛПНП. Чем активнее работает эта цепочка, тем меньше ловушек остается на поверхности клеток. И тем хуже печень справляется с очисткой крови от «плохого» холестерина.

Проще говоря: жирная еда не просто «засоряет» печень. Она переводит в активное состояние механизм, который целенаправленно убирает нужные ловушки.

Что происходит, если этот механизм заблокировать

Исследователи попробовали заблокировать катепсин А с помощью специального вещества — ингибитора. Результат на мышах оказался заметным: ловушки для холестерина стали стабильнее, а уровень «плохого» холестерина в крови резко снизился.

Это важно потому, что новый механизм не пересекается с тем, на что действуют существующие лекарства. Статины и ингибиторы PCSK9 работают другими путями. Значит, новый подход может помочь тем, кому существующие препараты не подходят или помогают недостаточно.

Почему лекарство может дойти до пациентов быстрее обычного

Обычно после открытия новой мишени проходят годы, прежде чем удается найти подходящее вещество и проверить его безопасность. Здесь ситуация другая.

Ингибитор катепсина А уже существовал. Его разрабатывали как потенциальное средство от сердечной недостаточности. Программу закрыли по стратегическим причинам, но препарат успел пройти первую фазу клинических испытаний. На этой фазе проверяют в первую очередь безопасность для человека — и препарат ее успешно прошел.

Это значит, что исследователям не нужно начинать с нуля. Следующий шаг — вторая фаза испытаний, где проверяется уже эффективность, в данном случае — способность снижать холестерин. Салтиел говорит об этом так: на полке лежит препарат, безопасность которого для человека уже доказана, и его можно проверить в клиническом исследовании гораздо раньше, чем обычно.

Чего пока нет

Эффективность снижения холестерина у людей этим препаратом еще не доказана. Эксперименты на мышах и клетках человека — это не то же самое, что клинический результат. Кроме того, остаются открытыми вопросы о долгосрочной безопасности и о том, как новый подход будет сочетаться с уже существующей терапией.

Но сама логика выглядит убедительно. Если печень теряет ловушки для холестерина не только из-за генетики или особенностей обмена веществ, а еще и потому, что избыток холестерина в еде запускает разрушительную цепочку, то блокирование этой цепочки дает новую точку воздействия. Не вместо статинов, а для тех, кому их недостаточно.

Итоги исследования опубликованы в журнале Nature.

Изображение: разработано Мagnific.