Ген, связанный с раком, использует «кратчайший путь» для запуска деления клеток

Большинство клеток взрослого организма находится в состоянии покоя — они не делятся, но сохраняют готовность к пробуждению. Такая спячка не является пассивной: организм непрерывно посылает сигналы, подавляющие деление, чтобы печень оставалась печенью, а не разрасталась бесконтрольно. Когда ткань повреждена или больна, поступает команда на выход из покоя, и клетка приступает к делению. Согласно классическим представлениям, для этого необходимо физически распаковать ДНК, плотно намотанную на белки-гистоны, чтобы транскрипционные факторы получили доступ к генам клеточного цикла.

Исследование, опубликованное в The EMBO Journal, показывает, что ген E2F1, играющий центральную роль в делении клеток и дисфункциональный при многих видах рака, действует иначе . Вместо масштабной перестройки хроматина E2F1 находит обходной путь: он связывается с небольшим участком генома, который остается плотно упакованным, и запускает экспрессию генов деления оттуда . Работа выполнена группой под руководством Али Шариати и Сета Рубина из Калифорнийского университета в Санта-Крузе; проект возглавлял Герральд Лодевейк, ныне сотрудник Illumina .

Открытие бросает вызов привычной модели, в которой транскрипционный фактор сначала должен расчистить себе место в хроматине. Биохимические эксперименты показали, что E2F1 способен связываться с ДНК, обернутой вокруг нуклеосом, и достигать внутренних сайтов связывания, не дожидаясь раскрытия хроматина . По словам Шариати, это новый способ активации генов, позволяющий клетке полностью изменить свою судьбу и перейти к делению . Исследователи сравнивают E2F1 с «пионерными факторами» — особой категорией белков, которые умеют открывать плотно упакованную ДНК и перепрограммировать клетку. Формально E2F1 к этой категории не относится, но демонстрирует сходное поведение, что делает его удобной моделью для изучения того, как транскрипционные факторы преодолевают хроматиновый барьер .

Однако у «короткого пути» есть предел. Клетки, активированные только E2F1, без дополнительных сигналов роста, способны пройти не более трех делений, после чего погибают . Это отличает E2F1-опосредованное пробуждение от физиологического, запускаемого сывороткой или факторами роста: последнее сопровождается широкой перестройкой хроматина и поддерживает длительную жизнеспособность. E2F1 действует быстрее, но его активация оказывается саморазрушительной при сохранении на высоком уровне .

Для онкологии это имеет прямое значение. Раковые клетки нередко обходят механизмы сдержек и противовесов, удерживающие нормальные клетки в покое. Повышая уровень E2F1, опухоль может пользоваться ускоренным маршрутом возвращения в клеточный цикл . Более того, E2F1 известен не только как стимулятор пролиферации, но и как фактор, способный запускать апоптоз через p53-зависимые и независимые механизмы, а также индуцировать p27 — ингибитор клеточного цикла, создавая отрицательную обратную связь . Этот двойственный характер делает его сложной, но потенциально ценной мишенью.

Лаборатория Рубина задается вопросом, можно ли воздействовать на сам E2F1, а не только на белки, контролирующие его активность. Первые шаги — определить, каким именно видам рака пойдет на пользу блокирование E2F1, а затем найти молекулы, которые связываются с ним и предотвращают активацию генов клеточного цикла . Шариати, в свою очередь, планирует детальнее разобрать механизм активации генов после связывания E2F1 с геномом и изучить восемь родственных генов семейства, некоторые из которых, напротив, удерживают клетки в спящем состоянии.

Практическая ценность работы не сводится к одной мишени. Понимание того, как транскрипционный фактор может запустить программу деления, не перестраивая хроматин глобально, расширяет представления о регуляции клеточного цикла в норме и при опухолевом росте. Если E2F1 действительно обходится точечным связыванием вместо масштабной распаковки генома, то терапевтическое вмешательство может потребовать не хроматиновых модуляторов, а прямых ингибиторов самого фактора или его взаимодействий с нуклеосомами.

Изображение: разработано Мagnific.