Вода может оказаться скрытым фактором распространения болезни Альцгеймера

Учёные обнаружили необычный механизм, который может объяснять распространение болезни Альцгеймера по мозгу. Оказалось, что важную роль в образовании опасных белковых скоплений может играть вода, окружающая молекулы. Исследователи не только выяснили, как именно белки соединяются друг с другом, но и нашли способ остановить этот процесс в лабораторных условиях.

При болезни Альцгеймера и некоторых других формах деменции в мозге происходят патологические изменения двух белков — бета-амилоида и тау. До сих пор окончательно не установлено, становятся ли эти нарушения непосредственной причиной заболевания или возникают как его следствие.

Особое внимание исследователей привлекает белок тау. В нормальных условиях он имеет определённую структуру, но при патологических изменениях начинает неправильно сворачиваться и объединяться с другими такими же молекулами. В результате образуются длинные нити, называемые фибриллами, которые накапливаются внутри нервных клеток и в конечном итоге приводят к их гибели.

Один из главных вопросов заключается в том, почему этот процесс не ограничивается отдельными клетками, а постепенно распространяется по мозгу.

Исследователи из Северо-Западного университета и Калифорнийского университета в Санта-Барбаре предложили возможное объяснение. В работе, опубликованной в журнале PNAS, они показали, что некоторые мутации делают тау более склонным к неправильному сворачиванию. При этом на поверхности белка существует особый участок, который позволяет молекулам соединяться друг с другом.

Неожиданной оказалась роль воды в этом процессе.

Выявленный участок белка обладает водоотталкивающими свойствами, однако окружающие молекулы воды всё равно формируют вокруг него своеобразную защитную оболочку. Когда эта вода высвобождается, белки получают возможность сблизиться и соединиться в жёсткую структуру фибриллы.

«У белка есть определённый участок, который вода не может полностью покрыть, поскольку он её отталкивает. Однако этот участок всё равно нуждается в защите, иначе белок выпадет из раствора и станет недоступным для дальнейших взаимодействий», — объясняет физикохимик Сонги Хан из Северо-Западного университета.

По её словам, вода формирует вокруг таких участков стабилизирующие оболочки, которые способны притягиваться друг к другу. Именно это взаимодействие помогает молекулам тау найти подходящее положение для соединения.

Чтобы разобраться в механизме, учёные изучили модель мутировавшего тау, состоящую из фрагмента длиной всего 19 аминокислот. Они объединили лабораторные эксперименты с компьютерным моделированием, чтобы проследить, как первоначально гибкие и неупорядоченные белковые структуры превращаются в жёсткие, плотно уложенные фибриллы.

Оказалось, что соединение происходит в несколько последовательных этапов. Сначала взаимодействуют особые участки белков, окружённые водой. Затем при их сближении высвобождается энергия, которая способствует присоединению следующей молекулы тау и запускает её неправильное сворачивание.

Так постепенно растёт белковая нить, причём каждая новая молекула должна укладываться строго определённым образом, повторяя патологическую структуру предыдущих.

«Белки должны неправильно свернуться и аккуратно выстроиться в фибриллу, чтобы она могла удлиняться, сохраняя ту же самую неправильную форму. Для непрерывного роста необходимо, чтобы одни и те же участки молекул соединялись друг с другом», — поясняет Хан.

Даже небольшая ошибка в расположении очередной молекулы может нарушить этот механизм. Если новая молекула тау присоединяется к концу фибриллы с незначительным смещением, рост структуры в конечном итоге прекращается.

Это наблюдение подсказало исследователям возможный способ вмешательства.

В дополнительных экспериментах они закрыли обнаруженный участок белка специальной химической меткой. После этого фибриллы перестали расти.

Таким образом, учёным удалось определить конкретную точку взаимодействия, блокирование которой препятствует дальнейшему объединению патологических белков.

В перспективе это открытие может помочь в разработке лекарств, способных воздействовать на такие участки и останавливать образование новых белковых скоплений. Однако исследование пока находится на ранней стадии, и возможность подобного лечения ещё предстоит изучить.

Значение открытия связано с тем, как патологические структуры распространяются по мозгу.

Когда нервная клетка, содержащая фибриллы тау, погибает, эти белковые нити высвобождаются. Затем они могут запускать неправильное сворачивание тау в других нейронах. В результате патологический процесс постепенно охватывает новые клетки.

Если удастся нарушить взаимодействие молекул на раннем этапе, теоретически можно будет помешать распространению таких структур.

«Теперь, когда мы знаем, что у склонных к объединению белков тау существует определённый участок, который первым взаимодействует с соответствующим участком фибриллы, становится понятно, какую часть белка можно попытаться нейтрализовать», — говорит Хан.

По её словам, определение точного места, в котором начинается неправильное сворачивание, открывает возможность заблокировать процесс до того, как он распространится дальше.

У открытия может быть и другое важное применение — создание искусственных фибрилл тау для изучения болезни Альцгеймера и других форм деменции.

Сегодня исследовать патологические белки чрезвычайно сложно. Получить доступ к мозгу живого пациента практически невозможно, а в тканях мозга, переданных учёным после смерти человека, процессы, связанные с развитием заболевания, уже остановились.

Поэтому исследователям необходимы искусственные модели, которые воспроизводили бы происходящее в мозге при болезни. Но синтезировать фибриллы тау, достаточно точно имитирующие патологические структуры, пока крайне трудно.

Новый механизм может помочь решить эту проблему. Понимание того, как молекулы находят друг друга, соединяются и выстраиваются в одинаковые структуры, позволит точнее воспроизводить образование фибрилл в лаборатории.

«Чтобы вылечить болезнь, необходимо уметь её воспроизводить. Сейчас существует серьёзная проблема: искусственно создавать фибриллы тау, имитирующие заболевание, очень сложно. А проводить исследования с использованием тканей человеческого мозга крайне трудно», — объясняет Хан.

Исследователи надеются, что полученные результаты станут основой для дальнейших работ. Их цель — не только описать взаимодействие белков, но и установить общие принципы, которые помогут другим научным группам быстрее и точнее находить способы вмешательства.

Пока открытие не доказывает, что именно вода запускает распространение болезни Альцгеймера в человеческом мозге. Эксперименты проводились на модели короткого мутировавшего фрагмента тау, а роль обнаруженного механизма в реальном развитии заболевания ещё требует подтверждения.

Тем не менее учёным удалось показать, как взаимодействие белка с окружающей водой может способствовать образованию патологических структур, и продемонстрировать способ остановить их рост. Это даёт исследователям новую потенциальную мишень для борьбы с одним из процессов, связанных с болезнью Альцгеймера.