Одно средство, два разных эффекта: пищевые добавки по-разному влияют на рак легких у женщин и мужчин

Исследование ученых из Комплексного онкологического центра UCLA Health Jonsson показало, что пищевая форма природной молекулы кальция альфа-кетоглутарата (Ca-αKG) снижает рост опухолей легких у самок мышей. У самцов мышей та же добавка дала противоположный результат. Она ассоциировалась с более крупными опухолями и усиленной пролиферацией раковых клеток.

Почему это важно

Рак легких остается ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний во всем мире. Аденокарцинома легких составляет значительную долю случаев. Таргетная терапия и иммунотерапия улучшили результаты для части пациентов. Однако ученые продолжают искать новые подходы для профилактики и замедления болезни.

Одно из перспективных направлений — изучение того, как метаболизм влияет на рак. Некоторые метаболические молекулы воздействуют на эпигеном. Это система химических модификаций, которая контролирует, какие гены включаются или выключаются.

Альфа-кетоглутарат (αKG) — естественная молекула, участвующая в цикле трикарбоновых кислот. Этот цикл помогает клеткам вырабатывать энергию. αKG также выступает кофактором для ферментов, участвующих в эпигенетической регуляции. Среди них ферменты, удаляющие метиловые группы из гистонов и других белков. Однако то, как увеличение αKG влияет на рост опухолей легких в живых организмах, оставалось недостаточно изученным.

Как проводился эксперимент

Исследователи использовали мышей, генетически модифицированных для развития аденокарциномы легких. Она была вызвана мутацией в гене KRAS. Это один из самых распространенных генов, вызывающих рак при аденокарциноме легких.

Мышам назначали либо контрольную диету, либо рацион с 2 процентами Ca-αKG в течение 16 недель.

Результаты оказались разными в зависимости от пола. У самок мышей, получавших Ca-αKG, опухоли были значительно меньшими. Уровень пролиферации опухолевых клеток также оказался ниже по сравнению с контрольной группой. У самцов мышей, получавших ту же добавку, развились более крупные опухоли. Пролиферация опухолевых клеток оказалась выше.

Количество опухолей существенно не изменилось ни у одного пола. Это говорит о том, что Ca-αKG влияет в первую очередь на рост опухоли, а не на ее формирование.

Эпигенетические различия

Затем исследователи изучили, как Ca-αKG меняет молекулярные характеристики опухолей. В женских опухолях добавка снизила две репрессивные модификации гистонов. Это H3K27me3 и H3K9me3. Такие модификации могут ограничивать активность некоторых генов.

В мужских опухолях Ca-αKG, напротив, увеличивал уровень H3K27me3. Это указывает на то, что добавка вызывает противоположные эпигенетические эффекты у разных полов.

Анализ экспрессии генов дал дополнительные доказательства. В женских опухолях Ca-αKG активировал группу генов, связанных с миогенезом — развитием мышц. Эти гены обычно связаны с клетками сердечной или скелетной мышцы. В эпителиальных опухолях они экспрессируются редко. Та же генная программа оказалась подавлена у мужских опухолей.

Роль TBX5

Одним из возможных регуляторов этого ответа оказался TBX5. Это транскрипционный фактор, отвечающий за регулирование идентичности и развития клеток. Ca-αKG повышал уровень белка TBX5 в женских опухолях. Лабораторные эксперименты показали, что производное альфа-кетоглутарата также увеличивает экспрессию TBX5 в клетках рака легких человека, полученных у женщин.

Чтобы изучить потенциальную значимость TBX5 в раке легких человека, исследователи проанализировали данные из Атласа генома рака. Они обнаружили, что экспрессия TBX5 была выше в опухолях у женщин. Она также была связана с улучшением общей выживаемости в течение пяти лет среди женщин.

Более высокие уровни TBX5 были связаны с низкой экспрессией генов, участвующих в пролиферации опухолевых клеток. Также они коррелировали с более высокой экспрессией генов, связанных с более дифференцированным состоянием опухоли.

Однако исследователи предупреждают: человеческий анализ был наблюдательным. Пациенты не получали Ca-αKG. Поэтому результаты не доказывают, что добавка увеличивает TBX5 или улучшает выживаемость у людей.

Генетика опухоли усложняет картину

Исследователи также обнаружили, что эффекты Ca-αKG зависят от генетического состава опухоли. Когда добавку тестировали на мышах с раком легких, вызванным KRAS, но без гена-супрессора опухолей TP53, Ca-αKG уже не снижал рост опухоли значительно.

При аденокарциноме легких человека опухоли с мутировавшим TP53 также имели более низкую экспрессию TBX5. Это дополнительно указывает на то, что генотип опухоли может влиять на связь между Ca-αKG, TBX5 и ростом опухоли.

Ученые пока не знают, почему Ca-αKG увеличил рост опухоли у самцов мышей. При повторении эксперимента на мышах с другим генетическим фоном добавка не увеличила опухолевую нагрузку у самцов. Это говорит о том, что ответ может зависеть и от генетического фона.

Что говорят авторы

Старший автор исследования, доктор Клаудио Скафольо из UCLA, отметил, что результаты дают представление о сложной связи между метаболизмом, раком и биологическим полом. Он подчеркнул, что противоположные реакции у самцов мышей показывают важность понимания того, как генетика пола и опухолей формирует ответ на подобные вмешательства.

По его словам, метаболическое вмешательство может оказывать широкое влияние на геном рака. Оно не только меняет энергетическое состояние раковых клеток, но и напрямую влияет на регуляцию генов. Клеточный метаболизм тесно связан с эпигенетическим состоянием через сложную сеть взаимозависимых путей. Работа является ранним шагом к полной характеристике метаболических и эпигенетических модификаций, вызванных пищевыми вмешательствами.

Потребуются будущие исследования, чтобы определить, почему ответ отличается по полу и генотипу опухоли. Также предстоит выяснить, смогут ли эти результаты в конечном итоге повлиять на стратегии профилактики рака легких.

Результаты работы ученых опубликованы в журнале Cell Reports.