Алкоголь заставляет мозг разрушать самого себя: исследователи выяснили, как это происходит

Алкоголь способен повреждать мозг не только прямым воздействием на нервные клетки. Учёные обнаружили, что он также заставляет иммунные клетки разрушать особую структуру, которая поддерживает нейроны и помогает им взаимодействовать друг с другом. В экспериментах на мышах исследователям удалось не только проследить этот процесс в реальном времени, но и существенно ослабить его последствия.

Давно известно, что алкоголь нарушает работу мозга, причём исследования указывают на возможность повреждений даже при относительно небольшом употреблении. Однако клеточные механизмы этих изменений изучены не полностью. Традиционно основное внимание уделялось нейронам, поскольку алкоголь непосредственно воздействует на их рецепторы.

Теперь исследователи из Кливлендской клиники обнаружили ещё одного важного участника этого процесса — микроглию. Так называются специализированные иммунные клетки мозга, которые постоянно следят за состоянием нервной ткани, обнаруживают угрозы, удаляют погибшие клетки и повреждённые структуры, а также участвуют в перестройке связей между нейронами.

В нормальных условиях микроглия необходима для поддержания здоровья мозга. Однако под воздействием алкоголя её деятельность может принимать разрушительный характер.

Чтобы выяснить, как именно это происходит, учёные провели эксперименты на мышах, моделируя последствия эпизодического употребления больших доз алкоголя и интенсивного пьянства. Животным давали этанол через рот однократно либо на протяжении нескольких последовательных дней.

С помощью двухфотонной микроскопии и других методов визуализации исследователи наблюдали за микроглией и нейронами непосредственно в мозге живых животных.

Первые заметные изменения появлялись примерно через час после введения алкоголя, ещё до наступления максимального седативного эффекта.

Микроглия начинала менять форму: отходящие от клеток отростки становились короче, а их количество сокращалось. Одновременно уменьшалась территория, которую каждая клетка могла контролировать. При повторном воздействии алкоголя эти изменения становились более выраженными.

Но наиболее неожиданным оказалось то, что происходило с внеклеточным матриксом мозга.

Внеклеточный матрикс представляет собой сеть структурных молекул, которая поддерживает нервные клетки и способствует устойчивой передаче сигналов между ними. Эта структура играет важную роль в сохранении нормальных связей между нейронами.

Оказалось, что под воздействием алкоголя микроглия начинает захватывать и переваривать компоненты матрикса, постепенно разрушая его.

По предположению исследователей, повреждение этой опорной структуры приводит к утрате синаптических связей между нейронами, нарушает их работу и может участвовать в развитии седативного эффекта алкоголя.

Чтобы проверить, действительно ли микроглия запускает этот процесс, учёные провели отдельную серию экспериментов с генетически модифицированными мышами.

У этих животных отключили ген MyD88, отвечающий за выработку одноимённого белка в микроглии. Этот белок играет важную роль в активации иммунных реакций.

Результат оказался показательным. После введения алкоголя у таких мышей наблюдалось значительно меньше повреждений нейронов. Изменения формы и активности микроглии были слабее, а седативный эффект выражался не так сильно, как у обычных животных.

Однако исследователи решили проверить, действительно ли защитный эффект связан с сохранением внеклеточного матрикса.

Для этого у генетически модифицированных мышей, устойчивых к части негативных последствий алкоголя, искусственно разрушили внеклеточный матрикс с помощью специального фермента.

После этого защита исчезла. При введении алкоголя у животных вновь наблюдались потеря синаптических связей, двигательные нарушения и выраженный седативный эффект.

Этот эксперимент позволил установить, что разрушение внеклеточного матрикса является не просто сопутствующим изменением, а одним из непосредственных механизмов, вызывающих негативные последствия воздействия алкоголя на мозг.

По словам нейробиолога Димитриоса Давалоса, старшего автора исследования, на протяжении многих лет влияние алкоголя на мозг рассматривали главным образом через его действие на нейроны. Однако наблюдения за микроглией в реальном времени показали, что эти иммунные клетки не просто реагируют на уже возникшие повреждения, а сами активно участвуют в их формировании.

Хотя основные эксперименты проводились на мышах, учёные также изучили образцы мозговой ткани шести умерших людей, страдавших расстройством, связанным с употреблением алкоголя.

По сравнению с контрольными образцами в их мозге обнаружили признаки нарушения структуры внеклеточного матрикса. Это позволяет предположить, что аналогичный механизм повреждения может действовать и у людей, злоупотребляющих алкоголем.

Впрочем, результаты анализа человеческих тканей пока не доказывают, что разрушение матрикса происходило именно под действием микроглии. Для подтверждения этого механизма у человека потребуются дополнительные исследования.

Открытие также указало на потенциальную мишень для будущих методов лечения — белок MyD88. Поскольку его отключение у мышей заметно уменьшало повреждения мозга, исследователи считают, что воздействие на этот механизм может помочь защитить нервную ткань от негативных последствий алкоголя.

Более того, обнаруженный путь повреждения может иметь значение не только при употреблении спиртного.

Давалос предполагает, что аналогичные иммунные реакции способны запускать и другие психоактивные вещества. Поэтому его лаборатория изучает возможность воздействия на микроглию или непосредственной защиты внеклеточного матрикса, чтобы предотвращать либо ограничивать повреждение мозга.

В перспективе такой подход может оказаться полезным не только при нарушениях, связанных с употреблением различных веществ, но и при некоторых других неврологических заболеваниях.

Результаты исследования опубликованы в научном журнале Immunity.