Ответ найден спустя 40 лет: ученые выяснили, как работает молекулярная фабрика паразитов

Международная группа ученых из Льежского университета и Рокфеллеровского университета впервые с почти атомной точностью описала трехмерную структуру транс-сплайсеосомы. Это гигантская молекулярная машина, без которой не могут выжить трипаносоматиды — паразиты, вызывающие сонную болезнь, лейшманиоз и болезнь Шагаса. Механизм оставался загадкой почти сорок лет. Результаты открывают путь к созданию лекарств, которые уничтожают паразита, не затрагивая клетки человека.

Что такое трипаносоматиды и чем они опасны

Трипаносоматиды — это паразиты, ответственные за множество заболеваний. Они поражают людей, животных и растения.

У человека они вызывают тропические болезни: лейшманиоз, сонную болезнь и болезнь Шагаса. Эти заболевания затрагивают несколько миллионов человек по всему миру.

Существующие методы лечения ограничены. Они либо недостаточно эффективны, либо токсичны, либо сталкиваются с развитием устойчивости у паразитов.

Проблема выходит за рамки человеческого здоровья. Другие трипаносоматиды заражают скот, что приводит к значительным экономическим потерям. Некоторые виды поражают сельскохозяйственные культуры и снижают урожайность.

Почему эти паразиты так необычны

В клетках человека генетическая информация сначала копируется в РНК. Эту РНК нужно обработать, прежде чем она станет инструкцией для производства белков. Одним из этапов созревания является сплайсинг. В ходе него определенные последовательности, известные как интроны, вырезаются и удаляются.

Трипаносоматиды используют особую форму этого процесса. Она называется транс-сплайсингом. У этих организмов обычный интронный сплайсинг встречается крайне редко. Вместо этого практически все их матричные РНК получают одну и ту же короткую последовательность, известную как SL-РНК. Она присоединяется к 5-концу молекулы.

Этот этап необходим для созревания РНК и, следовательно, для работы клеток паразита. Два фактора делают механизм особенно интересным. Во-первых, он абсолютно необходим для выживания паразита. Во-вторых, в такой форме он не существует у человека. Именно это делает его перспективной мишенью для новых методов лечения. Блокировка этого этапа может нейтрализовать паразита, не нарушая собственные клетки человека.

Машина, которую искали сорок лет

За этот процесс отвечает транс-сплайсеосома. Это настоящая молекулярная фабрика. Ее открыли почти сорок лет назад, но принцип работы оставался в значительной степени загадкой.

Ученые не знали, как организованы различные компоненты машины и как они взаимодействуют, чтобы осуществить реакцию.

Как удалось увидеть структуру

Чтобы получить качественные снимки машины в действии, исследователи использовали криогенную электронную микроскопию. Этот метод включает очень быстрое замораживание молекул. Затем трехмерная структура восстанавливается на основе сотен тысяч изображений.

С помощью этого метода ученые смогли зафиксировать две последовательные стадии активности машины. Первая — момент присоединения SL-РНК к матричной РНК. Вторая — состояние сразу после завершения этой реакции.

Что показали структуры

Полученные структуры с беспрецедентной точностью раскрывают организацию ядра машины. Они показывают, как располагаются различные РНК во время реакции. Также они выявляют роль нескольких белков, уникальных для трипаносоматид и отсутствующих у человека.

Несмотря на некоторые сходства с механизмом сплайсинга в клетках человека, транс-сплайсеосома обладает множеством характерных адаптаций. Эти открытия показывают, как очень древняя молекулярная машина была глубоко перестроена для выполнения другой функции. Это проливает свет на эволюционную историю таких механизмов у эукариотических организмов.

Почему это важно для медицины

Раскрывая архитектуру транс-сплайсеосомы с почти атомным разрешением, исследование достигает цели, которую научное сообщество преследует десятилетиями.

Помимо фундаментального понимания эволюции жизни, работа дает конкретную основу для проектирования молекул. Такие молекулы смогут специфически нарушать этот механизм у паразитов, сохраняя при этом клетки человека.

Это обнадеживающий путь исследований в условиях заболеваний, которые до сих пор трудно лечить, отмечают ученые.

Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.