Одна мутация сделала людей уязвимее к раку, чем шимпанзе

Несмотря на то, что геномы человека и шимпанзе, наших ближайших сохранившихся родственников, совпадают более чем на 98%, люди значительно чаще страдают от онкологических заболеваний. Это несоответствие указывает на существование тонких, но важных генетических отличий, которые появились в ходе эволюции человеческой линии. Их поиск может раскрыть фундаментальные причины предрасположенности людей к раку и подсказать новые пути для борьбы с ним.

Одна из перспективных областей современной онкологии — иммунотерапия. Подход использует ресурсы иммунной системы пациента, чтобы уничтожить раковые клетки. Например, терапия CAR-T клетками с химерным антигенным рецептором, основанная на активации Т-клеток, эффективна в лечении рака крови.

В борьбе с солидными опухолями — плотными образованиями, такими как рак молочной железы, яичников или толстой кишки — эффективность иммунотерапии остается ограниченной. Опухолевое микроокружение создает барьеры, которые мешают иммунным клеткам выполнять работу. Понимание этих барьеров — ключ к созданию более универсальных и мощных методов лечения.

Центральную роль в противоопухолевом иммунитете играет белок Fas-лиганд, или FasL. Он находится на поверхности активированных иммунных клеток, включая клетки Т-киллеры. Когда Т-киллер обнаруживает раковую клетку, его FasL связывается с рецептором Fas на поверхности опухолевой клетки. Это запускает в последней апоптоз, программу клеточного самоубийства.

По сути, FasL — это смертельное оружие иммунитета. Новое исследование посвящено вопросу, почему это оружие часто дает осечку в среде солидных опухолей человека.

Иммунотерапия рака «растворила» опухоли у мышей Ученые предложили новую методику иммунотерапии рака с помощью комбинации нескольких активных веществ, стимулирующих активность Т-клеток. naked-science.ru

Ученые провели детальный анализ гена, который кодирует белок FasL. Они сравнили последовательности белка у людей и других приматов, включая шимпанзе и макак-резусов. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Communications.

Нашлось всего одно, решающее отличие в человеческой версии белка. В позиции 153 в аминокислотной цепи у человека стоит аминокислота серин, в то время как у остальных исследованных приматов в этом месте находится пролин. Дальнейшие эксперименты показали, что эта замена фатальным образом меняет свойства белка. Человеческий FasL c серином оказался крайне уязвимым для фермента плазмина.

Плазмин — это протеаза, то есть фермент, который расщепляет другие белки. Он активно вырабатывается многими агрессивными солидными опухолями, помогая разрушать окружающие ткани и метастазировать. Когда плазмин встречает человеческий FasL, плазмин разрезает его и тем самым полностью инактивирует. В то же время FasL приматов с пролином устойчив к действию плазмина. Пролин стабилизирует структуру белка и защищает его от атаки фермента.

Слева — структура ключевого участка белка FasL в тримере. Справа — структура тримера FasL в виде ленты. Пунктирными кружками обозначены мономеры. / © Brice E. N. Wamba et. al./Nature Communications

Чтобы доказать причинно-следственную связь, ученые провели серию лабораторных тестов. Они создали рекомбинантные белки: обычный человеческий FasL, FasL макаки-резуса, а также две гибридные версии. В одной в человеческий FasL вернули «обезьяний» пролин, а в другой, наоборот, в FasL макаки вставили «человеческий» серин. Результаты были однозначными: любая версия FasL с серином расщеплялась плазмином, а любая версия с пролином оставалась невредимой.

Исследователи предположили, что если защитить человеческий FasL от плазмина, то противоопухолевая функция восстановится. Они проверили эту гипотезу двумя способами. Во-первых, использовали апротинин, это ингибитор плазмина. Во-вторых, разработали антитела, которые связывались с FasL рядом с местом разреза и физически мешали плазмину добраться до цели.

Оба подхода сработали. В присутствии ингибитора или защитных антител человеческий FasL снова мог уничтожать раковые клетки в среде с высоким содержанием плазмина. Теперь ученые планируют скомбинировать существующие виды иммунотерапии с блокаторами плазмина, чтобы резко повысить эффективность против солидных опухолей.

Биологи опровергли представления об эволюции человеческого мозга Принято считать, что большой мозг, характерный для человека, появился как результат резких скачков развития от одного вида к другому. Однако ученые из Великобритании изучили самый большой в истории… naked-science.ru

Помимо практической пользы, работа проливает свет на сложную историю эволюционных компромиссов. Мутация, которая сделала людей более уязвимыми к раку, могла быть полезной в другом контексте. Авторы выдвинули гипотезу, что ослабление функции FasL могло сыграть роль в увеличении размера мозга у предков человека.

Белок FasL участвует в регуляции апоптоза не только в иммунной системе, но и в ходе эмбрионального развития, в том числе в нервной системе. Ограничение его активности могло привести к меньшему отмиранию нейрональных клеток-предшественников, что способствовало росту коры головного мозга.

Таким образом, более высокий интеллект мог быть приобретен ценой повышенного риска развития онкологических заболеваний — классический пример антагонистической плейотропии, когда один ген оказывает разнонаправленное влияние на разные признаки организма.