Статины могут вызывать разрушение мышц — теперь учёные выяснили, почему это происходит

Статины защищают миллионы людей от инфарктов и инсультов, но у некоторых пациентов эти препараты вызывают мышечную боль, слабость и даже серьёзное повреждение мышечной ткани. Учёные из Канады и США выяснили, почему это происходит: оказалось, что молекулы статинов способны нарушать работу специального белка, отвечающего за движение кальция внутри мышечных клеток.

Исследователи из Университета Британской Колумбии совместно с коллегами из Висконсинского университета в Мадисоне впервые подробно рассмотрели, как именно статины взаимодействуют с этим белком. Результаты работы, опубликованные в журнале Nature Communications, могут помочь создать препараты, которые будут эффективно снижать холестерин, но реже вызывать мышечные осложнения.

Главным объектом исследования стал рианодиновый рецептор первого типа — белок, образующий канал для перемещения ионов кальция внутри мышечных клеток. В нормальных условиях он работает как регулируемые ворота: открывается, когда мышце необходимо сократиться, и обеспечивает высвобождение кальция.

Однако учёные обнаружили, что статины способны вмешиваться в работу этого механизма. Под их воздействием кальциевый канал может оставаться открытым, из-за чего кальций начинает непрерывно поступать туда, где его концентрация должна строго контролироваться. Такое нарушение создаёт условия для повреждения мышечной ткани.

Чтобы разобраться в происходящем, исследователи использовали криоэлектронную микроскопию — технологию, позволяющую изучать строение белков с чрезвычайно высокой детализацией. Благодаря ей удалось практически на атомном уровне увидеть, каким образом молекулы статинов прикрепляются к кальциевому каналу.

«Мы смогли рассмотреть почти атом за атомом, как статины связываются с этим каналом. Именно утечка кальция объясняет, почему некоторые пациенты испытывают мышечную боль, а в крайних случаях сталкиваются с осложнениями, угрожающими жизни», — рассказал ведущий автор исследования Стивен Молинароло из Университета Британской Колумбии.

Основное внимание учёные уделили аторвастатину — одному из распространённых препаратов для снижения холестерина. Хотя эксперименты проводились преимущественно с ним, полученные результаты указывают, что похожий механизм может действовать и при использовании других статинов.

Самым неожиданным оказалось то, как именно молекулы препарата воздействуют на белок. Исследователи обнаружили, что для удержания кальциевого канала в открытом состоянии в определённом участке белка размещаются сразу три молекулы статина.

Сначала первая молекула связывается с каналом, пока тот закрыт, и повышает вероятность его открытия. После этого в тот же участок проникают ещё две молекулы, которые фиксируют канал в открытом положении. В результате кальций продолжает выходить через него даже тогда, когда этого не требуется.

«Впервые мы получили чёткую картину того, как статины активируют этот канал. Это большой шаг вперёд, поскольку теперь у нас есть ориентир для разработки статинов, которые не будут взаимодействовать с мышечной тканью», — объяснил профессор Филип Ван Петегем, старший автор исследования.

Открытие особенно важно из-за масштабов применения этих лекарств. Во всём мире статины принимают более 200 миллионов человек. Они относятся к важнейшим средствам профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку снижение холестерина помогает уменьшить вероятность инфарктов и инсультов.

При этом серьёзное разрушение мышечной ткани наблюдается лишь у небольшого процента пациентов. В наиболее тяжёлых случаях такое осложнение способно привести даже к почечной недостаточности. Значительно чаще встречаются менее опасные, но неприятные симптомы: мышечная болезненность, слабость и повышенная утомляемость.

Иногда эти ощущения становятся настолько выраженными, что люди прекращают принимать назначенные препараты. В результате они могут лишиться важной защиты от сердечно-сосудистых заболеваний.

До сих пор одной из сложностей при разработке более безопасных статинов было недостаточное понимание того, как именно они воздействуют на мышечные клетки. Теперь исследователи смогли связать известный побочный эффект с конкретным молекулярным механизмом.

Полученные изображения показывают, где и каким образом молекулы препарата взаимодействуют с белком, регулирующим движение кальция. Это открывает возможность целенаправленно изменять строение будущих лекарств, чтобы они не нарушали работу мышечных клеток, сохраняя при этом способность снижать холестерин.

Важную роль в исследовании сыграло специализированное оборудование Университета Британской Колумбии для криоэлектронной микроскопии высокого разрешения. Именно оно позволило увидеть взаимодействие молекул препарата с мышечным белком настолько подробно, чтобы восстановить последовательность открытия и последующей фиксации кальциевого канала.

«Статины на протяжении десятилетий остаются основой профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Наша цель — сделать их ещё безопаснее, чтобы пациенты могли получать пользу без страха перед серьёзными побочными эффектами», — подчеркнул Ван Петегем.

Пока открытие не означает, что проблема мышечных осложнений уже решена. Для создания новых препаратов потребуются дополнительные исследования и разработка лекарств, способных избежать нежелательного взаимодействия с кальциевыми каналами.

Тем не менее учёные впервые получили подробное объяснение одного из механизмов, лежащих в основе мышечных побочных эффектов статинов. В перспективе это может привести к появлению лекарств, которые будут легче переноситься пациентами и позволят большему числу людей продолжать необходимую профилактику инфарктов и инсультов.