Мотив для умных лекарств: учёные нашли способ настраивать ДНК-переключатели

Учёные Санкт-Петербургского государственного университета создали модель, которая позволяет точно предсказывать и настраивать порог срабатывания молекулярных переключателей на основе четырехцепочечных мотивов ДНК, чувствительных к кислотности окружающей среды. Такие наноустройства меняют структуру в зависимости от кислотности и могут использоваться для создания противоопухолевых препаратов, систем доставки лекарств и биосенсоров. Дело в том, что в здоровых тканях и опухолях кислотность отличается, поэтому «умные» молекулы способны реагировать именно на среду опухоли. Результаты, поддержанные грантом РНФ, опубликованы в Analytical Chemistry.

В основе переключателей — ДНК-комплексы из двух компонентов: G-квадруплекса и i-мотива. Это последовательности, способные «сворачиваться» в объемные структуры из четырёх параллельных цепей, похожие на бочонки. Для i-мотивов такая сборка происходит в кислой среде, а в нейтральных и щелочных условиях объёмные структуры разбираются и связываются с G-квадруплексами по всей длине, подобно застёжке-молнии. Однако как молекулярные переключатели эти комплексы пока широко не использовались, поскольку не было способов предсказуемо менять их свойства при нужной для конкретной задачи кислотности.

Авторы создали два типа переключателей: в первом G-квадруплекс и i-мотив соединялись короткой одноцепочечной нитью ДНК, во втором были полностью самостоятельны. В нейтральной и щелочной среде оба комплекса имели вид «застёжки-молнии», а в кислой первый превращался в два «бочонка», соединённых перетяжкой, второй — в два не связанных «бочонка». Оказалось, что свойства переключателей первого типа можно настраивать, меняя длину нити между компонентами: чем она длиннее, тем легче «застежка-молния» разрушается и превращается в «бочонки» даже в не очень кислой среде. Кроме того, в обоих типах можно регулировать прочность связывания, внося в «молнию» неподходящие друг другу «зубцы»: если она стабильна, для её «расстёгивания» потребуется высокая кислотность, а если подходящих зубцов меньше — достаточно и невысокой.

Таким образом, ученые экспериментально определили, как менять структуру ДНК-переключателя, чтобы повышать или понижать уровень кислотности, при котором он «срабатывает», — с точностью до десятых долей единицы. Опираясь на данные, авторы построили модель, описывающую сворачивание i-мотива и G-квадруплекса в объемные структуры и их разборку до состояния «застежки-молнии». Такая модель позволит исследователям проектировать ДНК-переключатели для медицины и биотехнологии с заранее заданными свойствами.

Фото: авторы исследования Павел Габрусёнок и Петр Соколов в лаборатории. Источник: Дарья Колточенко / СПбГУ.