Митохондрии против рака: российские ученые нашли способ «включить» тормоза для опухолевых клеток

Ученые нашли способ замедлить рост опухоли, искусственно «включив» работу митохондрий («энергетических станций»)в раковых клетках: новый генетически кодируемый инструмент позволяет управляемо активировать обмен веществ митохондрий опухолевых клеток. Эксперименты на клетках и мышах показали, что усиление работы митохондрий способно замедлять деление раковых клеток и рост опухоли. Хотя фермент — это пока не лекарственный препарат, он открывает новое направление для поиска противоопухолевых подходов. Результаты работы, поддержанной Российским научным фондом, опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.

Ключевой результат исследования связан с эффектом Варбурга — характерной для многих опухолей перестройкой обмена веществ, при которой клетки усиливают процесс расщепления глюкозы и меньше зависят от выработки энергии в митохондриях.

Авторы новой работы создали инструмент под названием Grubraw (обратное прочтение — Warburg), который позволяет обойти одно из ключевых ограничений такого обмена веществ. Grubraw — это фермент, который дает возможность искусственно «включать» обмен веществ митохондрий внутри опухолевой клетки. Фермент достигает митохондрий, где с помощью D-аланина синтезирует пируват, который необходим для перезапуска нормальной выработки энергии в клетке.

Когда ученые активировали фермент, в опухолевых клетках возрастало потребление кислорода и усиливался окислительный обмен веществ. Одновременно снижалась скорость деления клеток. Такой эффект наблюдался на большинстве исследованных опухолевых клеточных линий.

В клетках человеческой меланомы Lu451 активация фермента приводила к снижению скорости деления клеток. Затем их использовали для формирования опухолей у мышей с подавленным иммунитетом. Эксперименты показали, что даже частичное восстановление обмена веществ митохондрий способно оказать выраженное влияние на рост опухоли.

Чтобы понять механизм этого эффекта, ученые исследовали изменения работы генов в опухолевых клетках. Активация митохондрий приводила к снижению активности целого ряда генов, контролирующих клеточный цикл, деление и удвоение ДНК.

Это позволяет предположить существование обратной регуляторной связи: не только активное деление клетки влияет на ее обмен веществ, но и состояние митохондрий способно передавать клетке сигнал, ограничивающий ее деление.

Еще одним неожиданным результатом стало обнаружение механизма, с помощью которого опухолевые клетки противодействуют усилению обмена веществ митохондрий.

После активации Grubraw часть образовавшегося в митохондриях пирувата выводилась клетками наружу. По мнению авторов, это может быть одним из механизмов, позволяющих опухолевым клеткам поддерживать характерную для них программу обмена веществ даже при искусственном увеличении поступления пирувата в митохондрии. Другими словами, опухолевая клетка пытается «сбросить» избыток метаболического субстрата, не допуская полного восстановления нормальной работы митохондрий.

Полученные данные расширяют классическое представление об эффекте Варбурга, согласно которому переход опухолевых клеток к расщеплению сахара связан прежде всего с потребностями быстро растущей опухоли. Исследование показывает, что связь двусторонняя: подавление обмена веществ митохондрий способствует делению клеток, а его активация может, напротив, ограничивать его.

«Мы показали, что митохондриальный метаболизм может выступать не просто источником энергии для клетки, а активным регулятором ее деления. Особенно интересно, что для замедления роста опухоли оказалось достаточно лишь частично изменить метаболический режим клетки», — отмечает руководитель исследования, грантополучатель РНФ, генеральный директор Федерального центра мозга и нейротехнологий ФМБА России Всеволод Белоусов.

Исследователи подчеркивают, что фермент — это пока не лекарственный препарат. Однако работа открывает новое направление для поиска противоопухолевых подходов — воздействие не только непосредственно на опухолевые сигнальные пути, но и на связь между обменом веществ митохондрий и программой клеточного деления.

Следующим важным вопросом становится определение молекулярного сигнала, который возникает в митохондриях при усилении их работы и передается в ядро клетки, приводя к подавлению генов клеточного цикла и удвоению ДНК.

«Если удастся определить и контролировать этот сигнал, мы сможем получить принципиально новый инструмент воздействия на опухолевые клетки — через управление их собственным метаболическим состоянием», — говорит Всеволод Белоусов.

Исследование выполнено коллективом ученых Федерального центра мозга и нейротехнологий ФМБА России, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Научно-исследовательского центра LIFT и других научных организаций.

Изображение: окрашивание клеток, которые вырабатывают в митохондриях фермент Grubraw (сине-зеленый) и пероксидный сенсор (красный). Ядра клеток окрашены синим цветом. Источник: Екатерина Потехина / Федеральный центр мозга и нейротехнологий ФМБА России.

Источник: РНФ