Атлас опухолевых клеток подсказал, как сделать терапию нейробластомы эффективнее

Главной надеждой последних лет стала иммунотерапия — лечение антителами, которые нацелены на молекулу GD2. Эта молекула находится на поверхности клеток нейробластомы и служит «мишенью» для антител (например, в терапии накситамабом). Антитела в свою очередь привлекают клетки-киллеры иммунитета — NK-клетки (натуральные киллеры) и T-лимфоциты. Метод работает, но примерно у 40% пациентов опухоль не реагирует или становится устойчивой.

Авторы исследования, опубликованного в Molecular Therapy, предположили, что неудачи лечения связаны с тем, как «переговариваются» раковые клетки и их микроокружение (нормальные клетки и молекулы вокруг опухоли). Ученые взяли образцы опухолей у 21 ребенка с разными стадиями нейробластомы — от низкого риска до метастазов. Они также изучили ткани после химиотерапии и после комбинации химии с накситамабом. В каждой клетке определили, какие гены в ней активны. Так получился клеточный атлас, в котором стало очевидно, кто есть кто и как клетки «общаются».

Графики, показывающие закономерности экспрессии генов NRG, ERBB3 и ERBB4 в клетках нейробластомы / © Miao et al., Molecular Therapy, 2026

Сравнив клетки опухолей высокого и низкого риска, исследователи заметили: в нейробластомах активирована сигнальная ось NRG3-ERBB4. Что это значит? Опухоль выделяет молекулу NRG3, а на поверхности опухолевых клеток есть рецептор ERBB4, который на эту молекулу реагирует. Более того, эта ось становилась еще активнее, когда к химиотерапии добавляли накситамаб. И чем активнее она была, тем сильнее в опухоль проникали клетки-киллеры. То есть лекарство не только само атакует рак через GD2, но и запускает в опухоли внутренний сигнал, который делает ее более уязвимой для атак иммунитета.

Помимо этого, оказалось, что ось NRG3-ERBB4 перепрограммирует обмен веществ раковых клеток, а именно метаболизм ганглиозидов — жирных сахаров на мембране клетки. Молекула GD2 — тоже ганглиозид. Когда NRG3-ERBB4 активна, она подавляет синтез длинных ганглиозидов и меняет состав керамидов. Керамиды накапливаются в клетках в ответ на химиотерапевтические препараты или облучение, и эти изменения запускают механизмы разрушения раковых клеток. В результате в опухоли становится меньше иммуноподавляющих молекул, а ее клетки лучше притягивают T-киллеров.

Эксперименты на клеточных линиях и на мышах с пересаженной человеческой опухолью подтвердили это. Если искусственно повысить уровень ERBB4 в клетках нейробластомы, то лечение становится эффективнее. Кроме того, ученые заметили, что в устойчивых опухолях активируется другой иммунный тормоз — TIGIT. Это иммунный рецептор, присутствующий на некоторых Т-клетках и естественных клетках-киллерах (NK-клетках). Это намекает на новые комбинации лечения: накситамаб вместе с блокадой TIGIT.

Исследование пока небольшое (всего 21 пациент, из них комбинацию химиотерапии с накситамабом получили пятеро), но оно открывает многообещающее направление в лечении нейробластомы.