Ученые объяснили, как гравитация влияет на раковые клетки

Сегодня рак по-прежнему остается одним из самых сложных и серьезных заболеваний. Несмотря на огромный прогресс в диагностике и лечении, стандартные методы — хирургия, химиотерапия, облучение — воздействуют не только на опухолевые клетки, но и на здоровые ткани, вызывая значительную нагрузку на организм. Побочные эффекты существующих методов лечения, развитие устойчивости к терапии и сохраняющиеся метастазы (вторичные очаги опухоли) — все это следствия неполного понимания фундаментальной природы злокачественных заболеваний.

Одна из главных причин агрессивности рака — его фенотипическая пластичность — умение клеток переключаться между разными состояниями. Например, они способны из стабильного положения перейти в подвижное и распространяться дальше по организму. Изменение состояний клетки зависит от активности определенных белков и генов, которые есть как в раковых, так и в здоровых клетках. В результате лекарства, нацеленные на подавление этих процессов в опухоли, неизбежно нарушают их и в нормальных тканях, что приводит к побочным эффектам и снижает эффективность лечения.

Долгое время считалось, что все ключевые процессы в клетке, включая переход от покоя к движению, управляются биохимическими сигналами — работой определенных белков и генов. Однако в последние годы ученые пришли к тому, что физические факторы также играют роль в ее поведении и судьбе. Например, давление, натяжение, жесткость клетки и обычная сила тяжести напрямую влияют на то, как клетка себя поведет.

Однако на Земле любое физическое воздействие мгновенно запускает химические реакции, поэтому изучать эти факторы по-отдельности в обычных условиях было невозможно. Ученые стали искать фундаментальную силу, влияние которой на клетку можно было бы устранить или ослабить. Это позволило бы не вносить изменений в ее биохимическую среду и изучить эффект только физического воздействия на поведение клетки. Таким вариантом оказалась гравитация, всегда и одинаково действующая на все живое на Земле. Эксперты предположили: если убрать эту силу, можно увидеть, как изменится внутренняя физика клетки. Это и привело к исследованию условий невесомости, где влияние гравитации сведено к минимуму.

Результаты показали, что клетки, в том числе раковые, начинают вести себя иначе и меняют форму. Это означало, что гравитация выступает в роли физического регулятора, который удерживает клетку в определенном положении, а ослабление этой силы влияет на появление новых состояний.

Хотя мировые ученые смогли зафиксировать сам факт изменения формы и поведения, они не нашли объяснение общего механизма, лежащего в основе переключений между разными состояниями. Без знания этого скрытого принципа все результаты экспериментов остаются неприменимы для создания методов управления опухолью и разработки новых терапевтических подходов к лечению.

Ученые Пермского Политеха создали математическую модель, с помощью которой впервые объяснили влияние физических сил, а именно гравитации, на изменение раковой клетки. Это открывает путь к развитию новой стратегии борьбы с онкологическими заболеваниями. Подобных результатов в мировой науке ранее не было. Статья опубликована в научном журнале Microgravity Science and Technology.

Для построения модели ученые опирались на уже известные эксперименты на клетках рака молочной железы, которые показали, что в невесомости они способны делиться на два разных типа. Одни становятся более «твердыми», а другие — «жидкими». Причем самое любопытное, что у «жидкого» типа клеток вновь активируется механизм апоптоза (запрограммированной смерти клетки), нарушение работы которого считается основной причиной развития и прогрессии онкологических заболеваний.

Эти два состояния есть и на Земле, они возникают в процессе развития рака. Однако переключение между ними — сложный процесс, требующий вмешательств в работу генов. В невесомости эти состояния появляются «мгновенно», поэтому если определить, как именно гравитация или ее отсутствие влияет на них, можно найти новый, более простой способ управлять раковыми клетками на Земле (например, с помощью специальных препаратов).

Особую роль в этом процессе играет цитоскелет, который является каркасом клетки и отвечает за ее движение, деление и реакцию на внешние воздействия. Ученые ПНИПУ предположили, что именно его изменение и лежит в основе смены фенотипа (внешнего вида и поведения).

Чтобы проверить эту гипотезу, эксперты создали физико-математическую модель, в которой сосредоточились на этом ключевом элементе клетки. С помощью нее они изучили изменения строения цитоскелета как под действием гравитации, так и в условиях невесомости, чтобы определить влияние этой фундаментальной физической силы на смену состояний.

Моделирование показало, что при наличии гравитации клетка была стабильна и сохраняла одну определенную форму. Однако в условиях невесомости она теряла свою устойчивость и могла «переключиться» в одно из двух состояний — стать либо «твердой», либо «жидкой».

Чтобы объяснить этот процесс, ученые ввели в модель специальный структурный параметр, который показывал «устойчивость» цитоскелета и его способность к изменениям. В условиях гравитации значение показателя было высоким, а клетка находилась только в одном положении. В невесомости параметр падал, и появлялось уже два возможных состояния.

Фенотипический переход и профили свободной энергии, соответствующие разным фенотипам в различных гравитационных полях / © Пресс-служба ПНИПУ

Однако в какое именно положение она перейдет, определяет не предложенный показатель, а дополнительное физическое воздействие на клетку. В данном исследовании ученые применяли сжатие и растяжение. Такой выбор связан с тем, что они имитируют давление соседних клеток или натяжение при движении жидкости, которые возникает в организме. Моделирование с применением этих физических воздействий показало, что сжатие направляет клетку в «твердое» состояние, а растяжение, напротив, переключает в «жидкое».

— На основании результатов исследования мы сделали вывод о возможности управления клеткой. Для изменения необходимо сначала создать условия, при которых значение введенного нами структурного параметра окажется низким, чтобы клетка стала «готова» к изменениям. После этого можно направить ее в нужное состояние с помощью искусственно созданного слабого сжатия или растяжения. Таким способом мы можем повлиять на поведение и форму клетки, потенциально активировав нарушенный механизм апоптоза, что облегчит процесс лечения рака, — рассказал Александр Никитюк, доцент кафедры «Математическое моделирование систем и процессов» ПНИПУ.

Достоверность результатов исследования подтверждается тем, что при построении модели ученые опирались на уже известные из научной литературы данные о свойствах клеток. Кроме того, моделирование показало, что изменение гравитации влияет на возникновение «твердого» и «жидкого» состояний, что соответствует более ранним выводам в научной литературе. Согласование итогов исследования с установленными фактами подтвердило, что модель адекватно отражает влияние гравитации на поведение клеток.

— Результаты исследования открывают принципиально новый подход к управлению опухолью. Чтобы целенаправленно изменить форму и поведение (например, перевести раковую клетку в менее агрессивное состояние и сделать ее более уязвимой для лечения), достаточно искусственно понизить параметр и добавить слабое воздействие. Этого можно добиться не только путем «отключения» гравитации, но и с помощью специальных препаратов, использования механического напряжения, электрического поля и ультразвука, — отметил Александр Никитюк.

Дальнейшие исследования авторов будут направлены на экспериментальную проверку возможности управлять фенотипом раковых клеток путем изменения механических параметров их цитоскелета. Целью станет также разработка конкретных биомедицинских инструментов и подходов — например, химических агентов или биоматериалов, которые, имитируя эффект микрогравитации, смогут обратимо модифицировать опухоль для потенциальной терапии.