Ученые нашли в яде паука-птицееда пептиды, блокирующие калиевые каналы нейронов

Нормальное функционирование клеток невозможно без слаженной работы специальных переносчиков, каналов и насосов, которые обеспечивают мембранный транспорт. Например, нарушения в процессах переноса ионов через клеточную мембрану вызывают многие болезни, включая патологии сердца, мышц и мозга. Для нормализации этих процессов ученые-фармакологи заняты поиском специальных веществ, меняющих состояние белков-переносчиков и ионных каналов.

Особенно хорошо с этой задачей справляются природные токсины. Они избирательно и эффективно меняют работу ионных каналов (например, блокируют их), поскольку отобраны для этого эволюцией. Действительно, за сотни миллионов лет живые существа «разработали» огромное число веществ, влияющих на многие биологические процессы, включая ионный транспорт. В природе эти яды помогают животным обездвижить и убить добычу, защитить себя или решать другие насущные задачи.

Однако в лаборатории токсины могут быть превращены в терапевтические вещества для дальнейшего использования в медицине. Особый интерес здесь представляют именно пептиды — небольшие белки. Сильная сторона пептидных лекарств — высокая эффективность и избирательность на фоне низкой токсичности. Уже сейчас в мире одобрены к применению несколько десятков лекарств пептидной природы, свыше ста лекарств-кандидатов проходят клинические и несколько сотен – доклинические испытания. Над проблемой поиска таких перспективных соединений продолжают работать исследователи из МФТИ, ГНЦ ИБХ РАН и других российских исследовательских центров. Они уже изучили и описали эффекты целого ряда природных компонентов, выделенных из самых разных ядовитых организмов. На сей раз ученые обратили внимание на пептиды яда паука-птицееда Pterinochilus murinus, известного также как «оранжевая кусачая штучка» за свою окраску и агрессивное поведение. Статья опубликована в журнале Cellular and Molecular Life Sciences.

Классификация поколений дыхательных путей и конедий Aspergillus fumigatus в соответствующих отделах дыхательных путей / © Cellular and Molecular Life Sciences

Описанные в статье пептиды назвали муринотоксинами — в честь паука, в яде которого они были найдены. Интересной особенностью этих веществ стало то, что они работают не так, как ранее описанные токсины пауков, а по своему эффекту похожи на активные соединения из яда скорпионов. Помимо этого, муринотоксины имеют уникальную аминокислотную последовательность и пространственную структуру. Изучение механизма действия показало, что новые токсины блокируют работу определенной подгруппы калиевых каналов, физически нарушая прохождение ионов калия через эти мембранные белки.

«Ранее в лаборатории Нобелевского лауреата Родерика Маккиннона были охарактеризованы токсины пауков, воздействующие на потенциал-чувствительные домены некоторых калиевых каналов. Спустя 30 лет после этого открытия мы впервые обнаружили новый уникальный класс пептидов пауков, которые не только ингибируют калиевые каналы посредством альтернативного механизма, но и демонстрируют ранее не описанную пространственную организацию. Эти соединения являются поровыми блокаторами ключевых изоформ потенциал-чувствительных калиевых каналов центральной и периферической нервной системы, играющих важнейшую роль в нейропередаче и представляющих собой перспективные фармакологические мишени при таких состояниях, как эпилепсия», — прокомментировал Алексей Кузьменков, старший научный сотрудник лаборатории молекулярных инструментов для нейробиологии ГНЦ ИБХ РАН.

«Мы связываем уникальную фармакологию муринотоксинов с их необычной пространственной структурой. Полипептидная цепь формирует ранее не известный мотив, который мы назвали дисульфид-сцепленной шпилькой. Пептиды с подобным мотивом представляют собой миниатюрный молекулярный каркас для будущих биоинженерных приложений», – добавил Александр Василевский, доцент кафедры физико-химической биологии и биотехнологии МФТИ, заведующий лабораторией молекулярных инструментов для нейробиологии ГНЦ ИБХ РАН.

В работе кроме ученых из ГНЦ ИБХ РАН и МФТИ принимали участие их коллеги из Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. Н.Н. Лопухина Федерального медико-биологического агентства, Московского зоопарка, Лёвенского католического университета (Catholic University of Louvain) в Бельгии и Вуллонгонгского университета (University of Wollongong) в Австралии.