У бактерий нашли тысячи новых систем противовирусного иммунитета

Бактерии непрерывно адаптируются, чтобы противостоять бактериофагам (вирусам). Их иммунные механизмы, такие как система CRISPR-Cas или ферменты рестрикции, обладают высокой молекулярной специфичностью. Раньше биологи искали новые защитные гены вручную, проверяя участки ДНК рядом с уже изученными элементами в так называемых «островках защиты». Этот метод оставлял незамеченными одиночные гены и системы на мобильных участках генома (плазмидах). В результате огромная часть потенциальных защитных систем оставалась скрытой от науки.

Авторы исследования, опубликованного в журнале Science, автоматизировали поиск. Они создали модель машинного обучения DefensePredictor. В ее основу легла белковая языковая модель ESM2. Она анализирует цепочки аминокислот подобно тому, как текстовые нейросети обрабатывают слова. Алгоритм обучили на базе из 17 тысяч геномов прокариот: ему предоставили 15 тысяч известных защитных белков и 186 тысяч обычных, чтобы программа научилась находить скрытые структурные закономерности.

Кроме самой структуры белка, программа считывала 119 геномных параметров: длину гена, расстояние до соседей и соотношение нуклеотидов. Обученную нейросеть запустили на данных 69 штаммов кишечной палочки (Escherichia coli). Программа выделила сотни потенциальных иммунных белков.

Чтобы проверить точность предсказаний, биологи отобрали 94 системы, которые слабо или совсем не напоминали известные защитные механизмы. Ученые синтезировали эти гены, внедрили их в уязвимый штамм кишечной палочки и попытались заразить бактерии панелью из 24 различных вирусов.

Лабораторные тесты подтвердили эффективность алгоритма: 42 из 94 предсказанных систем (45%) успешно защитили бактерии от фагов. Биологи идентифицировали 15 белковых доменов, которые наука никогда ранее не связывала с иммунитетом (например, металлофосфатазы и HAD-подобные фосфатазы). Выяснилось, что почти половина новых защитных генов работает вне классических «островков защиты», часто находясь в мобильных генетических элементах (например, в плазмидах).

Одна из найденных систем (DS-8) содержит фрагмент, родственный человеческому белку SMPDL3A. У людей этот фермент участвует во врожденном иммунном ответе, что указывает на глубокие эволюционные связи между защитой бактерий и человека. Другая система действует по принципу «токсин-антитоксин»: когда вирус проникает в клетку, эта система запускает механизм быстрого самоуничтожения, не давая фагу размножиться и тем самым спасая остальную колонию.

Когда авторы применили модель к тысяче случайных геномов других микроорганизмов, алгоритм нашел более 5200 новых потенциальных систем защиты. Из них свыше 3000 не имеют никаких структурных совпадений с изученными ранее белками.

Алгоритм показал, что бактерии обладают колоссальным и структурно разнообразным арсеналом защиты от вирусов. Дальнейшее изучение найденных систем поможет детализировать картину непрерывной гонки вооружений между вирусами и микроорганизмами, а также проследить эволюцию иммунитета от прокариот до высших животных.